2021 m. laidos CRF450R patobulintas ir atnaujintas daugelyje sričių. Šios modernizacijos tema – „Tikslus posūkių atlikimas“. Patobulinus rėmą ir porėmį, motociklas visų pirma tapo 2 kg lengvesnis. Dėl pakoreguoto rėmo ir švytuoklės standumo balanso, patobulintos važiuoklės geometrijos, aukštesnės prošvaisos bei pakabos pakeitimų optimizuotos važiavimo charakteristikos atliekant posūkius. 2019 m. čempionato nugalėtojo Timo Gajserio patirtispadėjo sumažinti motociklininko nuovargį, kad ir mėgėjai, ir profesionalai galėtų visuomet pademonstruoti optimalų važiavimo laiką.

Variklis taip pat patobulintas panaudojant HRC praktines žinias ir pagrindinį dėmesį skiriant sukimo momentui žemų bei vidutinių sūkių diapazone. Į kitą vietą perkeltas dekompresorius, padidinta oro kameros talpa, atnaujintas droselinės sklendės korpusas ir pakeista išleidimo kanalų forma. Įrengtas naujas išmetimo vamzdis, vietoj dviejų duslintuvų panaudotas vienas.